Glukosetransporter, kurz GLUTs, sind Proteine, die sich beim Menschen in der Plasmamembran aller Zelltypen befinden und Glukose (oder strukturähnliche Kohlenhydrate) aus dem Blutkreislauf über die Membranbarriere transportieren. Für die Aufnahme von Nahrungsglukose durch das Dünndarmepithel ist hingegen eine separate Familie von natriumgekoppelten Glukosetransportern (SGLTs) verantwortlich.

GLUTs werden von Genen der Familie SLC2 (Solute Carrier Familie 2) exprimiert. Die ersten Glukosetransporter wurden ab etwa 1985 erkannt und dokumentiert1)2)3) - GLUTs sind also eine relativ junge Entdeckung. Inzwischen werden der Genfamilie SLC2 14 strukturhomologe Gene zugesprochen.4)5)

Aufgrund auffälliger Wiederholungen struktureller Motive kann auf ein einziges hypothetisches Vorläuferprotein geschlossen werden, aus dem sich evolutionär alle Hexosetransporter durch Duplikation entwickelt haben könnten.6)

Die 14 GLUTs unterscheiden sich untereinander in ihren gewebespezifischen Expressionsprofilen, in ihrer Substratspezifität und in ihren kinetischen Eigenschaften. Sie sind durch präzise Abstimmung dieser Parameter an die Bedürfnisse der Gewebe angepasst, in denen sie exprimiert werden.

Die folgende Auflistung gibt einen Überblick der Gewebeverteilung und Funktion aller 14 SLC2-Mitglieder. Sie basiert auf dem gegenwärtigen Standard für eine einheitlichte Nomenklatur der Glukosetransporter7)8) und wurde nach diversen Datenbanken kompiliert.9)10)11)

• HMIT-1: SLC2A13 exprimiert kein GLUT im engeren Sinne, sondern entspricht HMIT-1, einem H⁺/Myo-Inositol-Kotransporter, also einem Transporter für zwei Substanzen: Protonen (H⁺) und Myo-Inositol.12) Die Zuordnung zur Familie SLC2 erfolgt hierbei nach struktureller Homologie. Myo-Inositol ist ein sechswertiger Alkohol mit glukoseähnlichem Aufbau (Strukturformel C₆H₁₂O₆), es verwundert daher nicht, dass sich zwischen 13 Hexosetransportern auch ein Inositoltransporter findet.
  
  
• GLUT-14: Das Gen SLC2A14 (entspricht GLUT-14) ist eine nahezu exakte Kopie von SLC2A3 (GLUT-3). Es handelt sich um ein sogenanntes Duplikon (Genduplikation), welches sich im Laufe der Evolution ins menschliche Genom eingeschlichen hat.13)14) Die Translationsprodukte GLUT-3 und GLUT-14 sind allerdings nicht identisch, da unterschiedliche Spleißisoformen exprimiert werden.
  
  
• Pseudogene: Es sind außerdem fünf verschiedene Pseudogene in der Familie SLC2 bekannt. Pseudogene sind DNA-Abschnitte, die im Laufe der Evolution durch Mutationen beschädigt wurden, aber weiterhin als funktionslose Rudimente vererbt werden. GLUT-6 wurde mitunter als Pseudogen angesehen, da ihm keine Transportfunktion nachgewiesen werden konnte. SLC2A6/GLUT-6 wird allerdings tatsächlich exprimiert und verdient daher sein eigenes Proteinsymbol.

Die Fachliteratur erwähnt häufig, dass GLUT-4 der hauptsächliche Glukosetransporter in Myozyten sei. GLUT-4 ist hingegen nicht der einzig relevante GLUT in diesem Gewebetypus. Besonders erwähnenswert sind folgende Transporter:

• GLUT-3 ist derjenige Glukosetransporter, der innerhalb der physiologischen Blutzuckerkonzentration mit der höchsten relativen Geschwindigkeit arbeitet. GLUT-3 ist aufgrund dieser Eigenschaft auch bei niedrigen Blutzuckerspiegeln ein effektiver Glukoselieferant und wird deswegen vorrangig in allen Gewebetypen exprimiert, die auf eine durchgehend stabile Glukoseversorgung angewiesen sind. Im adulten Individuum kommt er speziell im Nervensystem vor, jedoch auch in regenerierenden Muskelzellen. GLUT-3 versorgt (durch Training) traumatisiertes Muskelgewebe insulinunabhängig mit Glukose.15)16)
  
  
• GLUT-4 ist der bedeutendste Glukosetransporter in Muskel- und Fettgewebe. Durch seine hohe Affinität ist dieser Transporter für einen Großteil der Glukoseaufnahme in diese Gewebetypen verantwortlich. GLUT-4 wird dabei je nach Status des Blutzuckerangebots und des Glukosebedarfs seiner Zellen reguliert, vor allem durch Insulin und andere Hormone. Für eine detaillierte Darstellung der Regulationsmechanismen, siehe Insulin. GLUT-4 ist im Gegensatz zu GLUT-3 für die postprandiale Glukoseaufnahme als Teil der Blutzuckerregulationsmechanismen zuständig, sowie für die insulinunabhängige Glukoseaufnahme nach mechanischer Belastung.
  
  
• GLUT-8, in der Fachliteratur manchmal auch GLUT-X1 genannt (veraltete Bezeichnung): GLUT-8 besitzt ebenso wie GLUT-4 ein Dileucin-Motiv. Dieser Teil der Aminosäurenfrequenz erlaubt die Translokation des GLUT-4 als Reaktion auf diverse Stimuli. Es wird deswegen spekuliert, dass GLUT-8 ebenfalls ein (hormonell) regulierter Glukosetransporter sein könnte.17) GLUT-8 wird hauptsächlich in den Leydig-Zellen der Hoden und in Neuronen des Gehirns exprimiert, kommt aber auch in Muskelgewebe vor.
  
  
• GLUT-12 kommt nach GLUT-4 und GLUT-5 als häufigster Glukosetransporter in Muskelgewebe vor. Seine Struktur weist außerdem ein Dileucin-Motiv auf, was ihn zu einer (hormonellen) Regulierbarkeit befähigt.18)

GLUTs besitzen zwölf charakteristische Transmembransegmente, die mehrere Schleifen durch die Membran ziehen. Einige Segmente sind fest in der Membran verankert, andere sind beweglich.

Alle GLUTs besitzen eine Bindungsstelle für Glukose, die sich an einer beweglichen Schleifen befindet. Beim Transport findet vermutlich eine Konformationsänderung des Proteins durch die Membran hindurch statt, wonach die Glukose auf der anderen Seiten freigesetzt wird.

Obwohl die Primärstruktur (die Aminosäurensequenz) aller GLUTs bekannt ist, sind die möglichen Faltungen nicht restlos geklärt. Damit ist zum jetzigen Zeitpunkt noch unbekannt, in welchen räumlichen Konfigurationen die GLUTs vorliegen und welche Konformationsänderungen ablaufen können.

Bei allen GLUTs handelt es sich um Transportproteine, die ihr Substrat passiv umsetzen. Sie verbrauchen für die Überwindung der Membran keine Energie in Form von ATP (der primäre Energieträger im Organismus). Man spricht dabei von erleichterter Diffusion oder passiver, Carrier-vermittelter Diffusion.

GLUTs besitzen, ähnlich wie Enzyme, eine (mehr oder weniger) spezifische Bindungsstelle für ihr Substrat. Sobald das zu transportierende Molekül an diese Domäne bindet, kann es durch die Membran geschleust werden. Es bewegt sich dabei eigentständig entlang seines Konzentrationsgradienten. Diesen nutzt es als Triebkraft, um ohne aktive Beteiligung des GLUTs ins Innere der Zelle zu gelangen. Siehe hierzu auch: Transmembrantransport.

Im Falle des Glukosetransports handelt es sich um ein System mit zwei abgetrennten Kompartimenten:

• der extrazelluläre Raum, in welchem die Glukosekonzentration periodisch durch Nahrungsaufnahme oder andere Einflüsse steigt
• der intrazelluläre Raum

Glukose diffundiert durch die Glukosetransporter in den Intrazellulärraum, theoretisch bis sich ein Gleichgewicht der Glukosekonzentrationen auf beiden Seiten der Plasmamembran einstellt.

In den meisten Zellen wird Glukose allerdings schnell vom Enzym Hexokinase zu Glukose-6-Phosphat (Glu-6-P oder G-6-P) verarbeitet, wodurch die Konzentration freier Glukose im Intrazellulärraum immer nahe bei Null liegt.

Da GLUTs außerdem keine Affinität für Glu-6-P aufweisen, kann einmal aufgenommene Glukose nicht wieder aus der Zelle entkommen. Die Hexokinase hält dadurch den Konzentrationsgradienten aufrecht. Es kommt im Regelfall niemals zur Bildung eines Konzentrationsgleichgewichts, sondern es findet ein permanenter Influx von Glukose statt.

GLUTs verhalten sich prinzipiell wie Michaelis-Menten-Enzyme und weisen enzymkinetische Eigenschaften auf. Sie haben dementsprechend eine berechenbare Sättigungskinetik.

Hier sind nochmal die wichtigsten GLUTs, ihre ungefähren K_m-Werte (in mg/dl) sowie die Besonderheit ihrer Funktion, so wie man diese aus dem K_m-Wert herleiten kann.

Sättigungskurven

Sättigungskurven der GLUTs 1-4 GLUT-3 (Km=30mg/dl), der hauptsächliche Glukosetransporter des Nervensystems, arbeitet im physiologischen Bereich bei vergleichsweise hoher relativer Geschwindigkeit (70-85%). Selbst bei niedrigen Blutzuckerspiegeln wird dadadurch die Versorgung von Nervenzellen gesichert. Das Nervensystem ist hingegen nicht in größerem Umfang befähigt, bei supraphysiologischem Glukoseangebot zur Senkung des Blutzuckers beizutragen. GLUT-2 arbeitet im physiologischen Bereich mit nur 25-30% Auslastung und erreicht erst bei theoretischen 1500mg/dl eine Transportgeschwindigkeit von 85%. Dadurch sind Leber und Pankreas in der Lage, auch auf extrem hohe Hyperglykämien zu reagieren und ihre Arbeit entsprechend zu beschleunigen.

Hinweis: Diese Graphen wurden anhand der Sättigungsfunktion berechnet.

• Natriumabhängige Glukosetransporter (SGLTs)
• Glukose
• Insulin
• Transmembrantransport
• Sättigungskinetik